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2022年5月11日水曜日

b/ts DMARDs使用中のRA患者におけるカリニ肺炎予防


 (Rheumatology 2022;61:1831–1840)

FIRST registryにおけるRA患者のPCP予防の効果を評価

・このRegistryは産業医科大学病院第一内科, その関連施設におけるRA患者を対象とし, 登録されたRA患者が新規にb/ts DMARDが開始されると長期観察研究に登録される.

・PCP予防については-2009年とそれ以降の2つの期間で適応方法が変わり,

 双方をCohort 1, 2として評価した.

・2003-2009年では, b/ts DMARD切替時に医師の評価の基づいて, PCP予防薬の使用を検討(cohort 1)


・2009年10月以降は, 公表されている予防基準*に加え, 医師の評価に基づいてPCP予防の適応を検討(cohort 2)

*年齢≥65歳, 肺疾患の存在, 経口GCの使用の3項目中
2項目以上を満たす場合に予防を行う
 肺疾患はILD, 胸膜炎, びまん性汎細気管支炎, 気管支拡張症, 陳旧性結核, 炎症性結節で定義


-------------------------

補足: bDMARD使用患者におけるPCPリスクを評価した報告

日本におけるInfliximab使用中患者 123例の評価.

(N Engl J Med 2007;357(18):1874)

・65歳以上


 PSL ≥6mg/dの使用量


 背景に肺疾患あり の3項目がリスク因子であった.

・上記リスクがなければ,
 PCPは発症はないが, 
3リスクがあると8割発症した.

 2つ以上満たす場合, PCP高リスクと判断され, 予防が推奨される.


bDMARDsを使用しているRA患者702例の後方研究

(Arthritis Research & Therapy 2014, 16:R43)

・このうち214例でPCP予防を行っていた.

・PCP予防を行わなかった561例のうち, 9例でPCPを発症
予防群ではPCP発症は無し.

・PCPのリスク因子は, 65歳以上, 肺疾患, GCの使用


と, 高齢者, GC使用, 肺疾患の3項目は強くPCP発症リスクとの関連がありそうな報告がでている.


----------------------


導入された患者は3787例.

・Cohort 1が807例. 
このうち予防が行われたのが113例(ST合剤 109) → PCP発症は1例のみ.

 
予防が行われなかったのが694例 → PCP発症は12例.

・Cohort 2が2980例.
このうち予防が行われたのが1512例(ST合剤 1411) → PCP発症は7例.


 予防が行われなかったのが1468例 → PCP発症は6例. 

・Cohort 1,2を合わせたリスク因子と
予防の有無によるPCP発症率

リスク因子

予防(-)

予防(+)

0

2/1115(0.18%)

0/150(0%)

1

4/881(0.45%)

2/731(0.27%)

2

7/229(3.1%)

6/600(1%)

3

4/36(11.1%)

0/144(0%)


・この数値からはやはりリスク因子が2項目以上満たす場合は予防を考慮したほうがよさそう



GCの使用有無別のPCPリスク因子の評価

・GC使用例ではリスク因子は年齢のみ


 非使用例において,
 年齢以外に肺疾患がリスクとなる. 

  また, 他にIgG低値, リンパ球数低下はPCPのリスクとなる





2022年5月7日土曜日

脱毛症に対するJAK阻害薬(Baricitinib)のRCT

 脱毛症については以下を参照ください

http://hospitalist-gim.blogspot.com/2021/07/alopecia.html

一般人口の2%で認められ, 自己免疫性疾患にも時折合併が認められる.

特に女性におけるストレスは強く, しばしばショックで抑うつ傾向となってしまう患者さんも経験する.


なかなか良い治療というのが現時点ではなく, JAK阻害薬の外用薬が期待されているが, まだ保健適応や大規模なStudyは無いのが現状.


その脱毛症(円形脱毛症)に対する経口JAK阻害薬, BaricitinibのRCTが発表.

(N Engl J Med 2022;386:1687-99.)

BRAVE-AA1, AA2: SALTスコア≥50(0が頭蓋の脱毛なし, 100が完全に頭蓋の脱毛がある)を満たす患者群を対象としたDB-RCT.

・患者は男性で18-60歳, 女性で18-70歳のAlopecia Areataで, SALTスコア≥50, 

 発症6ヶ月以上, 8年未満で, 最近6ヶ月間は改善を認めない症例(スコア10点未満の変動のみ)

 
発症8年以上経過した症例では, 自然に脱毛が改善, または治療により改善を認めた症例のみ導入が許可された.

・除外項目; びまん性パターンのAA症例, 

 以下の薬剤で治療された症例

 (1wk以内に外用GCを使用, 8wk以内の全身/局所GC投与, 4wk以内の外用JAKi, 8wk以内の全身JAKi投与)


 過去に12wk以上のJAKiを使用し, 反応が不良であった症例も除外

Baricitinib 4mg/d群, 2mg/d群, Placebo群に割り付け, 36wk後のSALTスコア≤20達成率を比較(BRAVE-AA1 654例, BRAVE-AA2 546例)


母集団


アウトカム

・36wk時点におけるSALT≤20達成率

 Baricitinib 4mg投与群では35.6~38.8%で達成. 

 2mg投与群では19.4-22.8%

 
Placeboでは3.3-6.2%と有意にBaricitinibで改善が認められる

・他アウトカム


合併症

・VZVは増加する可能性がある.
Cholesterolの上昇も認められる

2022年5月3日火曜日

全身性疾患に関連する舞踏様運動(Chorea)

付随運動であるDystoniaとChoreaの1/4は二次性であり,
 その原因として神経変性疾患, 遺伝性代謝異常, 後天性の全身疾患がある.

Chorea: 不規則に繰り返される短くやや速い不随意運動であり, 炎症性疾患や自己免疫性疾患関連でいうと, A群溶連菌感染症後, リウマチ熱や, 抗リン脂質抗体症候群の1症状として連想される.

診断のMinor criteriaにも含まれるものの, 正直あまりお目にかかるものではなく, ついつい忘れがちなChorea. 

忘れないためにも一度調べておくことにした.


(J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65:436–445)

Choreaは被殻〜淡蒼球内部の間接経路の機能低下,


Dystoniaは同部位の直接経路の機能過亢進が関連.

・双方とも運動前野, 運動皮質への視床投射を適切に抑制できず,
 不随意運動を生じる.

・尾状核や被殻の病変では, 淡蒼球外側の抑制をきたし, Choreaに関連
視床下部〜淡蒼球内部の障害も関連している



ChoreaやDystoniaの後天性の全身疾患で多いものは低酸素/虚血性疾患と薬剤性.


頻度は下がるが, 他に感染症, 自己免疫性疾患, 代謝性疾患も原因となる


毒素/薬剤によるChoreaとDystoniaの原因


感染症によるChorea, Dystoniaの原因

・A群溶連菌後のChoreaの報告はしばしばある
(リウマチ熱の1症候にもChoreaが含まれる)
 

 A群溶連菌感染やリウマチ熱による一過性のChoreaをSydenham’s choreaと呼び, 小児で報告がある. 連鎖球菌Type 6 M蛋白に対する抗体が関連している.


代謝性疾患によるChorea, Dystoniaの原因

・電解質異常, 血糖異常, 甲状腺機能亢進症が原因となりえる


成人発症の自己免疫性Chorea

(Neurology" 2013;80:1133–1144)

・傍腫瘍性や, 自己免疫性脳症に関連するChoreaもあり.

 
Mayo clinicにおける36例の報告では, 非傍腫瘍性が22例, 傍腫瘍性が14例.

・発症年齢は67歳[18-87], 女性例が58%, 傍腫瘍性ではより高齢, 男性例が多い


・傍腫瘍性Choreaの自己抗体は

 
CRMP-5が5例, ANNA-1が3例
, ANNA-2が1例


 他にVGCC, GAD65が2例


 抗体陰性やANAのみなどもあり

・特発性の背景疾患としては,
 

 SLE(5, うち3例はAPLSと合併), APLS(5, うち3例はAPLSと合併),

 SS(3), ITP(3), 甲状腺機能低下症(1)/亢進症(2)がある


SLEやAPLSに伴うChorea

・APLS 1000例の解析では, Choreaの頻度は1.3%のみ.


 小児発症のAPLSでは14%, 成人発症では1%と, 小児例での合併が大半.


 (OR 17.8[4.3-69.8]) (ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 46, No. 4, April 2002, pp 1019–1027)

・SLEにおいて, Choreaは最も多い行動障害の1つであるが,
その頻度は1-4%と少ない.

・Choreaを伴うAPS症例50例の解析では, このうちPrimary APSは15例のみで, 35例はSLE, lupus-like syndromeとAPSの合併例であった.

(Medicine (Baltimore). 1997 May;76(3):203-12.)



2022年5月2日月曜日

成人の中耳炎

中耳炎は小児で多い疾患であり, 成人発症は少ない. 

成人例の中耳炎は, 全体の<20%程度と言われている. 


・成人で発症する場合, 二次性に耳管狭窄を生じる病態や
悪性腫瘍の関連, 自己免疫性疾患の関連を考慮する.

・成人(特に高齢者)の難治性中耳炎ではANCA関連血管炎に伴う中耳炎(OMAAV)が有名だったりする (参考: http://hospitalist-gim.blogspot.com/2017/01/anca.html)


18歳以上で滲出性中耳炎を発症した167例を前向きにフォロー.

(Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1994;120:517-527)

・年齢は18-81歳, 平均年齢は41.5±15歳.


 男性例が99例, 女性例が68例

・Habitual sniffing(習慣性鼻すすり)は除外


滲出性中耳炎のタイプ


N(F/M)

年齢(範囲)


急性滲出性中耳炎

79(36/44)

34(18-67)

片側49, 両側30

慢性滲出性中耳炎

33(15/18)

47(35-81)

3ヶ月以上で定義片側19, 両側14

喫煙誘発性鼻咽頭リンパ過形成

8(0/8)

41(25-47)


成人発症アデノイド過形成

7(2/5)

52(40-65)


外傷後鼓室内血腫

7(1/6)

29(20-44)



・他, 気圧外傷や外科治療後, 放射線療法後,
 NGチューブ留置, 経鼻Airway/挿管, 
アレルギー性アスペルギルス, 流行性耳下腺炎, 伝染性単核球症,
 喉頭周囲膿瘍, 悪性リンパ種, Schwannoma, ANCA関連血管炎などが
其々1-3例で報告.

・成人発症でも半数異常は急性, 慢性滲出性中耳炎であり, 二次性の要素はそこまで多くはない.
 ただし, 発症年齢は3-50歳程度であり, 高齢者での中耳炎は注意が必要と考えられる.


3224例の急性中耳炎患者のうち, 15歳以上の症例500例を前向きにフォローし, 小児発症例と比較した報告
(J Am Board Fam Pract 1993;6:333-339)
・年齢別では1-14歳発症が84.4%.
 
 15-24歳発症が6.1%,
 25-44歳発症が6.9%, 
 45歳以上が2.6%

・症状の比較:
 成人発症では, 扁桃切除歴(+)が3割.
 
 難聴や咽頭痛といった症状頻度も高い
 
 発熱は1/3程度しか認めない
・改善率は, 小児例では84%.
 
15-24歳では80.6%,

 25-44歳では75.9%

 45歳以上では61.8%と
治療反応性は加齢に応じて増悪する

また, 近年 好酸球性中耳炎の報告も増加.
報告例のMetaより, 特徴をまとめると以下の通り;
・50歳前後の中年で, 喘息や鼻ポリープを伴うことが多い.
・診断は滲出性中耳炎や慢性中耳炎で, 好酸球有意の液体貯留を認め, さらに以下の2項目を満たす;
 気管支喘息, 鼻ポリープ, 粘性の中耳液体貯留, 通常の治療への反応が不良
・治療は鼓室内ステロイド投与, チューブの挿入, 全身性ステロイド, 喘息に準じた生物製剤の使用など
・慢性化, 再発性の経過もある.
(Acta Otolaryngol. 2021 Jun;141(6):579-587. doi: 10.1080/00016489.2021.1901985.)


2022年4月25日月曜日

本の感想: ステロイドの虎

 献本御礼

ステロイドの虎 通称 ステトラ



自己免疫疾患や自己炎症性疾患, はたまたアレルギー, 喘息など日常診療でステロイドを使用する機会は多い.

リウマチ膠原病科ではなくとも, 間質性肺炎, 神経疾患などなど, さまざまな科でもステロイドは使用される.

しかしながら, どのように使用するのがよいか? というのは結構個人差がある.
育った環境 (オーベンのやり方や医局のやり方) に影響されていることが多い気がする.

この本はまさにその「ステロイドの使い方」の要点がまとめられており, その重要な点, 考え方, また具体的処方案が提示されており, ステロイドビギナーにとってかなりとっつきやすいマニュアル本であるといえる.

研修医の時,
 なんでこの量のステロイドを選んだのだろうか?
 ステロイドを開始したあと、一体どのように外来でフォローして減量しているのだろうか?
 ステロイド使う人で、なぜこの予防を、このタイミングで行うのだろうか?

という誰もが思う疑問(実際そのような質問をする研修医は多い)に, まさに合致する本だと思う.

研修医はいっぺん読んでおくと良いと思う.

特に, 「ステロイドは開始する時に, いつ切るかを考える」というのはすごく重要.
 中止時期を考慮し, 減量レジメを考える. これは超大事と思う.
 指導医でもできていない医者が多いってのに、、、


ただ一つ, この本に欠点があるとすれば 第四章. 各ステロイドの特徴を説明している項である.

なんで萌えキャラにしてくれなかったん・・・・

あと、ステロイドの耐糖能障害に対してはDPP-4阻害薬がよいと書いてあるが,
個人的にはやはりMetforminが好き。

参考
http://hospitalist-gim.blogspot.com/2020/03/blog-post_24.html

2022年4月19日火曜日

膠原病+潜在性結核の症例. RFP使用時の注意点は?

膠原病でステロイド, 免疫抑制を行う/行っている患者で, 潜在性結核が認められた.

活動性結核の発症リスクもあり, 治療が考慮される.

潜在性結核の治療はINH 9ヶ月やRFP 4ヶ月がある. 後者のほうが肝障害など副作用リスクが少ないことが知られているが, 膠原病においてはRFPがステロイドの代謝やカルシニューリン阻害薬の代謝に影響することを知っておかねばならない.

潜在性結核患者を対象としたINHやRFPのStudyでも, 基本的に膠原病や免疫抑制をおこなっている患者は除外されていることが多い.

特にステロイドであるが, どの程度影響するものか?


RFPによりどの程度 GCは影響を受けるのか?

ヒドロキシコルチゾンは半減期 35%短縮, Sytemic clearanceを35%増加

(J Clin Endocrinol Metab 59: 1204, 1984)

7例において, RFP開始前〜開始後3wkにおけるPSLの代謝を評価.
 

 半減期は45±8.1%低下. 

 Total body clearanceは91±26%増加
 

 AUC(Area under the time-concentration curve)は,
 Total PSLで48±7.3%減少. Free PSLは57±9.8%減少する

(Acta Med Scand 1983; 213: 339-43.)


RFP使用中で, 且つPSLを投与している患者(SLE, ネフローゼ) 3例と, 
RFP非使用のネフローゼ患者(1), 健常ボランティア(2)の3名において,
 RFP使用とPSL代謝の関連を評価

 前者では, RFP使用中のPSL動態と, 使用終了後の動態を比較.
後者では, RFP導入前と後の動態を比較

 ClearanceやAUCは, RFP開始2wk程度で1.5-2倍変化し, その後一定となる.
RFP終了後も2wk程度で元に戻る.

 また, 変化の半分は最初の5日間で生じる
= 早期にPSLの代謝に影響する.

(Eur J Clin Pharmacol 1993;45:287-289)


Reviewでは, Glucocorticoidは,
RFP開始において大凡2倍量程度に増量することを推奨.

・患者の状態や病状に合わせて調節することが大事.

・副腎不全ではクリーゼの誘発に注意.
自己免疫性疾患やステロイド依存の喘息では再燃に注意する.

・ちなみにカルシニューリン阻害薬は, 1日3回投与に増やし, 
薬物動態の評価を行いつつ調節することが推奨されている
(これらにどの程度影響するかは不明確な部分が多い)

(Drug Safety 2002; 25 (2): 111-133)

2022年4月14日木曜日

網様皮斑: Livedo reticularis, Livedo racemosa

参考論文
Indian Dermatol Online J 2015;6:315-21.)

網様皮斑は網状の赤色〜青色, 紫色の皮疹で, 一過性のことも持続性のこともある.
・皮膚の血流低下に伴う所見であり, 生理的なものから, 末梢循環不全に伴うもの, SLEによる血管炎に伴うものなどある
・Ehrmannは1907年にLivedoのパターンを2つに分類し,
 生理的なLivedoをLivedo reticularis(LR)と呼び
 病的なLivedoをLivedo racemosa(LRC)を呼んだ.
・双方とも皮膚血流の低下, 皮膚血流の酸素濃度の低下による所見.

Livedo reticularisは良性で, 左右対称性, 可逆性, 形も均一な網様皮疹で定義される.
・若い女性や中年女性で生理的に認められる.

さらにLRは4つに分類される
生理的LR: 若年女性に多く, 寒冷曝露により四肢に生じる
 温めると戻る. 
・Primary LR: 気温によらず生じる
・特発性LR: 恒久的に認められるLR.
 二次性, 病的なLRCが否定された場合に特発性LRと診断
 早期のAPSやSneddon症候群で稀に認められる.
・アマンタジン誘発性LR: アマンタジンにより生じるLR

Livedo racemosaは二次性で, 左右対称性, 非可逆性, 形は不均一で「壊れた」環状皮疹
・LRCはLRに類似した所見となるが, より広範囲(体幹や臀部, 四肢)に認められ, 形もいびつ, 壊れた環状, 円環様の病変となる.
Sneddon症候群で報告された所見であるが, APSやSLE, 本態性血小板増多症, Thromboangiitis-obliterans, 真性多血症, 結節性多発動脈炎で認められる.
特にAPSの25%, SLEに伴うAPSの70%で認められる.
 結節性多発動脈炎でも多い皮膚所見となる.

LRCの原因


LRCを呈する頻度の高い疾患: CPN, LTA, LV, APSの臨床, 組織所見
CPN: cutaneous polyarteritis nodosa
LTA: lymphoytic thrombophilic arteritis
LV: livedoid vasculitis
APS: antiphospholipid syndrome

(Arch Dermatol. 2008;144(9):1175-1182)

LR, LRCによく似た皮疹: Erythema ab igne → 火胝(ひだこ)
・Erythema ab igneは熱に誘発される皮膚疾患であり, 初期は可逆性のLRに類似した所見となる.
熱曝露が持続することで色素沈着をきたし, 所見が残存するようになる


2022/4/14 UpDate

さて, これらLivedoをもう少し掘り下げてみる.
Australasian Journal of Dermatology (2011) 52, 237–244 
La Revue de médecine interne 29 (2008) 380–392 

Livedo reticularis, racemosaの機序

皮膚血管の解剖

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・皮膚血管は小動脈が皮膚表面まで上がり,
周囲で静脈がドレナージし, 戻ってゆく.
・この動脈血流と静脈血流の差が生じると, 環状に皮疹が生じ得る

血管運動性リベド, 血管攣縮性リベド

・全体の血流が低下することで生じる.
 
・動脈血流が低下し, 静脈は鬱滞する.
 
 鬱滞した静脈血により
環状の皮斑を生じる.
 
・一般的な生理的なLivedoはこのタイプ
・さらに全身性の低循環状態(ShockやHypovolemia)では, これが高度に生じ, さらに静脈のうっ滞が起こり, その結果チアノーゼが目立つようになる. 
 より環が紫色となって見える.

Livedo racemosa


・皮膚内の特定の血管単位のみが障害

・障害部位に隣接する正常の血管領域が, そのドレナージを担う(黒矢印部分)


実はLivedoの本質は環状の部分ではなく, その中心
Livedo = 青白い, reticularis = 網状, racemosa = 枝分かれした.
・形態的に均一な網状ならばreticularis, 枝分かれしたものがracemosaとされるが, それ以外に中心の白斑にも注目することが重要.
・reticularisは白色化が主で, 温めると消失する
 = 小動脈支配領域の血流が低下し, 周囲の静脈が鬱血していることを示唆する
・racemosaは阻血領域では白色化, 炎症領域は発赤するため, 部分的に白く抜けることもあれば, 抜けないこともある. 温めても一部消失するが, 所見は残存.

・よくみるとRacemosa(右)の分岐状皮斑の周囲は白く抜けている. また分岐部も分厚く見えるところも多い = 炎症部位.
・Reticularis(左)は一様の太さの環が形成されているように見える


ここからは私見

となると, Livedoにも程度があるはず.
・生理的Livedo reticularis: 寒冷により血管が攣縮. 中心部が蒼白となり, 相対的に周りの色が正常〜軽度鬱滞した静脈部が発赤として認識され, 均一な太さの環状皮斑となる.

・Shock, 低灌流状態によるMottling: 中心が蒼白. さらに静脈も鬱滞し, チアノーゼを生じる. 蒼白+紫がかった縁を伴う環状皮斑となる.

・血管炎や血栓症, コレステロール血栓では部分的な動脈障害を生じ, racemosaとなる. 皮膚は発赤〜蒼白まで混在しえる.
 広範囲で生じる場合はReticularis様の環状に見えるかもしれないが, 中央の蒼白部分に注目し, 不自然な発赤や一部の環壁が癒合, 歪にみえる場合はやはり怪しいかもしれない.

・また, 静脈鬱滞が環を形成するならば,
 下肢を下ろす, またバルサルバを行うことでより環が明瞭化するのではないか?
 実際, 結節性多発動脈炎患者の診療において, 端座位や立位でしっかりとLivedo reticularisが出現するものの, 臥位になると消失, または不明瞭になる例は個人的にもそれなりに経験している.

ということで調べてみる

Positional, Postural, Livedo reticularisなどで検索すると, いくつか症例報告が引っかかる

・64歳男性, 突如発症した下腹部〜大腿のLivedo reticularisと高血圧, 腎障害. Livedoは立位で出現し, 臥位では完全に消失.

 >> コレステロール塞栓症が診断
(J Rheumatol. 1993 Nov;20(11):1973-4.)

・65歳男性, 10日前からの体幹と下肢のLivedo reticularisと足先のチアノーゼ, 腎障害. Livedoは立位でのみ出現し, 臥位で消失.
 
 >> 皮膚生検からは血管障害性と判断. 眼底所見よりコレステロール塞栓と診断.
(Clin Med (Lond). 2014 Jun;14(3):314-5.)

・80歳の女性, 大腿の疼痛と立位時のLivedo retiularisを自覚.
他に高血圧, 腎障害が認められた.
 
 >> 皮膚生検よりコレステロール塞栓症を診断
(Eur J Dermatol. Mar-Apr 2011;21(2):276-7.)

・腎不全でコレステロール塞栓症が疑われた8例のReview. このうち6例で病理で証明
 立位または臥位での皮膚診察にて, 全例でLivedo reticularisを認めた.

 その全例で, 立位時により所見は明瞭であった.

 2例は臥位で疑わしかった部位が立位でより明瞭化.
 
2例は臥位では認めず立位で出現した.
(Am J Med Sci. 2001 May;321(5):348-51)


ということでほぼコレステロール塞栓症の報告例のみであった.

同様に小血管障害や閉塞に起因するLivedoの場合, 立位で出現, または顕在化するような現象はあってもよいと考えている.

これからはLivedoは立たせて評価せねばならない, というクリニカルパールが流行ることでしょう.